Synthese von Crizotinib-Zwischenprodukt Cas 877399-00-3
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Synthese von Crizotinib-Zwischenprodukt Cas 877399-00-3

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Model No. : 877399-00-3
Brand Name : VOLSENCHEM
Function : Nutritional Therapeutics
Grade Standard : Medicine Grade
State : Solid
Volatile : Not Volatile
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10yrs

Taizhou, Zhejiang, China

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Produktbeschreibung

Es gibt viele Berichte über die Synthese von Crizotinib-Zwischenprodukt (R) -5-Brom-3- (1- (2,6-dichlor-3-fluorphenyl) ethoxy) pyridin-2-amin CAS-Nummer ist 877399-00-3. Wir fassten die drei wichtigsten Ideen und Methoden zusammen.
Die erste, chirale Prolinol-Induktionsmethode. Wir glauben, dass diese Methode das Potenzial hat, Industrialisierung zu erreichen, deshalb werden wir seinen experimentellen Verifizierungsprozess im Detail vorstellen:
(1) 20,7 g 2,6-Dichlor-3-fluoracetophenon, 200 ml Tetrahydrofuran und 2,53 g (S) -Diphenylprolinol werden in einen Reaktionskolben gegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis das Produkt in einen Reaktionskolben übergeht Feststoff löst sich vollständig auf, wobei ein Eiswasserbad verwendet wird, um 1 ° C zu kühlen, und 4,5 g NaBH 4 wurden portionsweise zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, erwärme auf Raumtemperatur und rühre über Nacht. DC zeigte, dass die Reaktion der Rohmaterialien abgeschlossen war. Die Reaktionslösung wurde in halbgesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, 30 Minuten gerührt, mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl, 5% NaHCO 3 und gesättigtem Salzwasser gewaschen und dann über wasserfreier Schwefelsäure getrocknet. Das Natrium wurde getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockenheit konzentriert, um eine quantitative Ausbeute zu erhalten. Das restliche hellgelbe Öl wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.

(2) Das hellgelbe Öl, das in dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde, wird in einen Reaktionskolben gegeben, 200 ml Dichlormethan, 15,4 g DIPEA werden zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, bis der Feststoff vollständig gelöst ist in einem Eiswasserbad auf 0 ° C gekühlt und 0,1 Mol Methansulfonylchlorid zugetropft. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, erwärme auf Raumtemperatur und rühre über Nacht. DC zeigte, dass die Reaktion der Rohmaterialien abgeschlossen war, die Reaktionslösung wurde in 1 M wässrige KHSO4-Lösung gegossen, für 10 min gerührt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde vereinigt, nacheinander mit 5% NaHCO 3 und gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem getrocknet Natriumsulfat und unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Trocknen einen gelblichen Feststoff erhalten. Umkristallisation mit Ethylacetat oder n-Hexan ergab 26,7 g eines weißen Feststoffs.


(3) 25 g weißer Feststoff, erhalten in dem vorhergehenden Schritt, wurden zu dem Reaktionskolben gegeben, und 2-Nitro-3-hydroxypyridin (XII) (14 g), K 2 CO 3 (24 g) und Isopropylacetat (200 ml) wurden zugegeben . Wärmerückflussreaktion für 8 Stunden. DC zeigte, dass die Reaktion der Rohmaterialien abgeschlossen war. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 20 ml Isopropylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde nacheinander mit 1 N HCl, 5% NaHCO 3 und gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, um 26,2 g eines gelben Feststoffs zu ergeben.


(4) Der Autoklav wurde mit 25 g gelbem Feststoff, der im vorhergehenden Schritt erhalten wurde, Nickel (1,5 g, 6 Gew .-%) und 125 ml Ethanol beschickt. Die Luft in dem Kessel wurde dreimal durch Stickstoff ersetzt, und dann wurde der Stickstoff in dem Kessel dreimal durch Wasserstoff ersetzt. Der Wasserstoffdruck wurde auf 1,5 MPa eingestellt und die Temperatur wurde auf 50 ° C erhöht. Die Reaktion wurde 4 Stunden lang durchgeführt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde. DC zeigte, dass die Reaktion der Rohmaterialien abgeschlossen war. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der Katalysator wurde durch Filtration gewonnen und der Filterkuchen wurde mit 10 ml Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, um 22,5 g eines blaßgelben Feststoffs zu ergeben.


(5) Der Reaktionskolben wurde mit 20 g blaßgelbem Feststoff des im vorhergehenden Schritt erhaltenen 200 ml Acetonitril versetzt, und die Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt. 12,3 g NBS wurden in 85 ml Acetonitril gelöst, und die resultierende Lösung wurde langsam tropfenweise zu der Lösung der blaßgelben festen Verbindung, die in dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde, zugegeben, um die Temperatur der Reaktionslösung unter -10ºC zu halten. Nach der Zugabe 30 Minuten warm halten. DC zeigte, dass die Reaktion der Rohmaterialien abgeschlossen war. Die Reaktion wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit kaltem 10 ml Acetonitril gewaschen. 200 ml Methylenchlorid wurden zu dem Filtrat gegeben und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht. Dann wurde wässrige Natriumthiosulfat-KOH-Lösung zum Waschen zugegeben, die Phasen wurden getrennt, die untere organische Schicht wurde mit Wasser, 5% iger NaHCO 3 -Lösung und gesättigtem Plattenwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Unter vermindertem Druck zur Trockene aufkonzentrieren, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 21 g eines weißlichen festen Produkts zu ergeben. Der weißliche Feststoff ist die Zielverbindung.
Das Zweite, 2,6-Dichlor-3-fluoracetophenon, wurde durch Schweineleberesterase und Mitsunobu-Reaktion reduziert und dann durch Eisenpulver- und NBS-Behandlung reduziert, um die Zielverbindung zu erhalten. Der Weg dieser Methode ist lang, und die Ausbeute verschiedener Zwischenprodukte beeinflusst die Ausbeute des gesamten Syntheseverfahrens.
Die dritte Verwendung von S-1- (2,6-Dichlor-3-fluorphenyl) ethanol und 2-Nitro-3-hydroxypyridin als Ausgangsmaterial zur Bildung des Produkts der ersten Stufe R-3- (1- (2,6-Dichloro) -3-Fluorphenyl) ethoxy) -2-nitropyridin, und dann wird die Nitrogruppe unter Bildung von R-3- (1- (2,6-Dichlor-3-fluorbenzol) (ethyl) ethoxy) pyridin-2-amin reduziert. welches dann mit der aromatischen Aminverbindung bromiert wird, um R-5-Brom-3- (1- (2,6-dichlor-3-fluorphenyl) ethoxy)) -Pyridin-2-amin zu ergeben. Der größte Nachteil dieser Route ist, dass das Ausgangsmaterial S-1- (2,6-Dichlor-3-fluorphenyl) ethanol teuer ist. Wenn die Outsourcing-Kosten hoch sind, ist es schwierig, sich zu engagieren, es müssen bestimmte Inputs benötigt werden.

Thera. Kategorie : Antitumor

Cas-Nr .: 877399-00-3

Synonym : (R) -5-BroMo-3- [1- (2,6-dichlor-3-fluorphenyl) -ethoxy] -pyridin-2-yl-amin; (R) -5-brMo-3- [1 - (2,6-Dichlor-3-fluorpentyl) ethoxy] pyridin-2-aMin; Intermediat von Crizotinib (R) -5-broMo-3- (1- (2,6-dichlor-3-fluorphenyl) ethoxy) pyridin -2-Amin, 2-PyridinaMin, 5-Brom-3 - [(1R) -1- (2,6-dichlor-3-fluorphenyl) ethoxy] - Crizotinib-H; (R) -5-Brom-3 - (1- (2,6-Dichlor-3-fluorphenyl) ethoxy) pyridin-2-amin; [5-Brom-3 - [(1R) - (2,6-dichlor-3-fluorphenyl) ethoxy] pyridin- 2-yl] amin; [5-Brom-3 - [[(R) -1- (2,6-dichlor-3-fluorphenyl) ethyl] oxy] pyridin-2-yl] amin;

877399-00-3

Molekulargewicht: 380

Molekularformel: C13H10BrCl2FN2O

Reinheit: ≥99.%

Verpackung : Export würdige Verpackung

Sicherheitsdatenblatt : Auf Anfrage erhältlich

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