Syntheseverfahren von Omarigliptin-Zwischenprodukt CAS 951127-25-6

Omarigliptin-Zwischenprodukt CAS-Nummer 951127-25-6, auch bekannt als CPo3604-01-Zwischenprodukt, Summenformel: C16H19F2NO4, Molekulargewicht: 327,32, sein Syntheseverfahren ist wie folgt:
31,2 g NaOH wurden in einer Mischung aus Wasser und Methanol gelöst, das Ethanol-Kältemittel auf 0 l abgekühlt und nach 30 Minuten wurden 57,3 ml 2,5-Difluorbenzaldehyd und 42,6 ml Nitromethan zugetropft. Nach der Reaktion wurde das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert, mit Ethylacetat gerührt und die organische Schicht nacheinander mit Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2-Nitro-1 (2, 5- 112 g Difluorphenyl) -ethanol, im folgenden Zwischenprodukt I genannt.
100 g Zwischenprodukt I wurden in 200 ml Aceton gelöst und auf 0 ° C abgekühlt, 90 g Jones-Reagens wurden zugetropft, die Temperatur der Reaktionslösung wurde bei 3 ° C gehalten, nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktionslösung auf unter 0 ° C abgekühlt Und 50 ml Isopropanol wurden zugetropft, um den Überschuss zu zerstören. Jones-Reagens, filtriert und mit Aceton gewaschen, das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, zur Trockne eingedampft, um eine klare grüne ölige Flüssigkeit zu ergeben, die in einem Eisbad gekühlt wurde, und 1 l kaltes Wasser wurde zugegeben, um einen weißen Feststoff auszufällen. welches filtriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 2-Nitro-1 (2), 5-difluorphenyl) acetaldehyd 62,3 g, nachstehend als Zwischenprodukt II bezeichnet, zu ergeben.
50,85 ml 1,3-Dichlor-2-propanol und 54,7 g des Zwischenprodukts II wurden in DMF gelöst und 176 g Cs & sub2; CO & sub3; wurden zugegeben und 4 Stunden bei 25 bis 30ºC umgesetzt und die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen. Das Filtrat wurde in 1,75 l / 1 N kalte Salzsäure gegossen und zweimal mit 850 ml Isopropylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und die Schichten wurden getrennt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Die Mischung wurde gewaschen und getrocknet, um 37,1 g 2- (2,5-Difluorphenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydropyran, nachstehend als Zwischenprodukt III bezeichnet, zu ergeben.
35,6 g Zwischenprodukt III wurden in 125 ml Methanol gelöst, 16 g NaBH & sub4; wurden innerhalb von 30 Minuten chargenweise zugegeben, die Temperatur wurde auf 0-5ºC geregelt und die Mischung wurde nach der Zugabe 30 Minuten bei 0-5ºC gerührt. Dann wurden 0,5 l / 6 N HCl zugetropft, um die Reaktion zu beenden. 1,05 l Eiswasser wurden bei 0 ° C gerührt und als weißer Feststoff ausgefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2- (2,5-Difluorphenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydropyranose zu ergeben. Der oben erhaltene Feststoff wurde zu 92 ml Isopropanol gegeben, zum Auflösen auf 92 l erhitzt und dann langsam abgekühlt, um trans-2- (2,5-Difluorphenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydropyran auszufällen, filtriert, mit Isopropanol gewaschen, getrocknet Man erhält ein trans-Produkt von 16,9 g. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit THF versetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um das Diastereomer (13,4 g) zu ergeben. Die Behandlung mit Isopropanol nach dem oben beschriebenen Verfahren ergab 7,4 g trans-2- (2,5-Difluorphenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydropyran. Zugabe von 100 ml Isopropanol zu 24,3 g trans-2- (2,5-Difluorphenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydropyran, das in den obigen zwei Schritten erhalten wurde, Erhitzen auf 90 l zum Auflösen und dann Abkühlen auf Raumtemperatur gewaschen, kristallisiert, filtriert, mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, um 21,5 g trans-2- (2,5-Difluorphenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydropyran zu ergeben, nachstehend als Zwischenprodukt IV bezeichnet.
20,7 g Zwischenprodukt IV wurden in 100 ml Methanol gelöst, in ein Hochdruckreaktionsgefäß gegeben, 3 g Raney-Ni-Katalysator wurden zugegeben, Wasserstoff wurde ersetzt, der H & sub2; -Druck betrug 2,5 MPa, 40 l und die Reaktion wurde filtriert 3 h und das Filtrat wurde desolvatiert, um trans-2 zu erhalten. - (2,5-Difluorphenyl) -3-amino-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-Rohprodukt 18,7 g, nachstehend als Zwischenprodukt V bezeichnet
10,5 g D (-) - Weinsäure wurden in 100 ml Methanol gelöst und eine Mischung aus 17 g Zwischenprodukt V und 59,5 ml Methanol wurde dazugegeben, 15 h bei 25 ° C gerührt, filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet und der erhaltene Feststoff wurde in 119 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. 1 h langsam auf Raumtemperatur abkühlen und 15 h rühren. Der Feststoff wurde erneut filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um 14,2 g Torte zu ergeben. Das erhaltene Weinsäuresalz wurde in 200 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Acetonitril und Wasser gelöst, 10 g Na & sub2; CO & sub3; wurden portionsweise bei 25-30 l zugegeben, die Reaktionslösung wurde auf 0-5 l abgekühlt und 15,3 g BOC wurden zugesetzt weiter hinzugefügt. Nach zweistündigem Rühren wurde Acetonitril abdestilliert und die zurückbleibende Lösung abdestilliert. 150 ml Eiswasser wurden zugegeben und 30 Minuten gerührt, und der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, um einen weißen Feststoff (2R, 3S) -2- (2,5-Difluorphenyl) -5-hydroxytetrahydro-2H zu ergeben -Pyran-11,7 g tert-Butyl-3-carbaminsäure, nachstehend als Zwischenprodukt VI bezeichnet.
10 g des Zwischenprodukts VI wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und 6 g CrO & sub3; wurden dazugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, stehengelassen und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 10% Na 2 S 2 O 3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um das Omarigliptin-Zwischenprodukt zu ergeben.
Die Qualitätsspezifikation des N - [(2R, 3S) -2- (2,5-Difluorphenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -carbonsäure-1,1-di-methylethylesters CAS 951127-25 -6 ist Gesamtverunreinigung ≤ 1,0%, einzelne Verunreinigung ≤ 0,50%, Trocknungsverlust ≤ 0,50%.

Thera. Kategorie : Anti-Diabetes

Cas Nr .: 951127-25-6

Synonym : CPo3604-01; tert-Butyl [(2R, 3S) -5-oxo-2- (2,5-difluorphenyl) tetradihydro-2H-pyran-3-yl] carbamat; tert-Butyl [(2R, 3S) -2- (2,5-Difluorphenyl) -5-oxotetrahydro-2H-pvran-3-yl] carbamat; tert-Butyl ((2R, 3S) -2- (2,5-Difluorphenyl) -5-oxotetrahydro-2H- Pyran-3-yl) carbamat; N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorphenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] carbamidsäure-1,1-di-methylethylester; Produkt NaMe: MK-3102 Zwischenprodukt; Omarigliptin Zwischenprodukt.

Molekülformel: C16H19F2NO4

Molekulargewicht: 327,32

Assay: ≥98.%

Aussehen: Weißer kristalliner Feststoff

Lagerung : normal

Verpackung : Exportwürdige Verpackung

Sicherheitsdatenblatt : Auf Anfrage erhältlich

Verwandte Intermediate:

1) N - [(2R, 3S) -2- (2,5-Difluorphenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -Carbonsäure-1,1-di-methylethylester 951127-25-6

2) 2- (Methylsulfonyl) -2,4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazol, CAS 1280210-80-1,